Eccesso di legittima difesa: la “tempesta di citochine”

La pandemia di influenza spagnola degli anni dal 1918 al 1920 fece decine di milioni di morti, più di quanti ne avesse uccisi la guerra appena conclusa. Tra le vittime illustri si possono ricordare il poeta Guillaume Apollinaire, il pittore Egon Schiele, l’economista Max Weber e il drammaturgo Edmond Rostan (autore di Cyrano de Bergerac). La seconda ondata fu particolarmente impietosa e in alcune comunità le vittime raggiunsero il 70% della popolazione.
Cosa stava succedendo?

Certamente tra le cause di una simile carneficina vi furono le condizioni di scarsa igiene tipiche di una guerra di trincea, oltre al fatto che gli antibiotici non sarebbero stati “scoperti” che dieci anni dopo; molte delle morti infatti derivarono dalle infezioni batteriche opportunistiche che colpirono gli organismi debilitati dalla malattia. Tuttavia ciò non spiega come mai, contrariamente a quanto succede solitamente, l’influenza sembrasse colpire soprattutto gli adulti giovani, con un sistema immunitario sano. La moderna ricerca medica ha investigato queste circostanze, estraendo virus da alcune vittime congelate, e ha scoperto che con ogni probabilità le morti sono sopraggiunte per una reazione immunitaria fuori controllo, chiamata tempesta di citochine o ipercitochinemia. In queste condizioni, un sistema immunitario sano e forte non rappresenta un vantaggio, tutt’altro.

Soldati nel Kansas ricoverati in un reparto ospedaliero a Camp Funston durante la pandemia di influenza del 1918.
Soldati nel Kansas ricoverati in un reparto ospedaliero a Camp Funston durante la pandemia di influenza del 1918.

Le citochine sono particolari molecole messaggere rilasciate dalle cellule che hanno, tra gli altri, l’effetto di allertare i globuli bianchi della presenza di un’infezione. Sono di fatto i mediatori chimici che producono i sintomi e i segni di una malattia infiammatoria come gonfiore, rossore e febbre e sono fondamentali per la risposta immunitaria. Spesso vengono secrete dalle cellule immunitarie venute in contatto con un agente patogeno, e raggiungono altre cellule immunitarie che si attivano e si uniscono alla reazione a quell’agente. Se però questo processo supera un certo limite (se cioè ad esempio è l’agente patogeno stesso a produrre citochine o se si replica molto velocemente), si può innescare una reazione a cascata incontrollata, che può creare lesioni gravissime ai tessuti e agli organi con conseguenze anche fatali: questa è appunto la tempesta di citochine. L’organismo arriva ad attaccare sé stesso; ad esempio, se la “tempesta” avviene nei polmoni, l’infiammazione e l’edema possono causare l’accumulo di fluidi e globuli bianchi arrivando a bloccare le vie aeree. Questo processo, oltre che nell’epidemia di spagnola del 1918, è stato coinvolto in altre epidemie come quella di SARS del 2003 e di influenza aviaria H5N1 dal 2004 al 2007; tuttavia è presente anche in altre condizioni non infettive, come la malattia del trapianto contro l’ospite, in cui le cellule immunitarie di un tessuto trapiantato (ad esempio il midollo osseo) identificano l’ospite, ossia chi ha ricevuto il trapianto, come un corpo estraneo, inviando segnali chimici che innescano anche in questo caso una cascata di citochine nel corpo dello sventurato ospite.

L'ospedale di Northwick Park, a Londra. Foto di David Hawgood.
L’ospedale di Northwick Park, a Londra. Foto di David Hawgood.

A questo proposito vale la pena menzionare la famigerata sperimentazione di un farmaco della compagnia farmaceutica TeGenero che avrebbe dovuto modulare la risposta immunitaria dei pazienti, il TGN1412. Esattamente 10 anni fa, il 13 marzo del 2006, sei volontari del Northwick Park Hospital a Londra ricevettero una dose del farmaco che, nelle intenzioni degli sperimentatori, avrebbe dovuto essere bassa. Mediamente 60 minuti dopo le infusioni, i volontari cominciarono a lamentare sintomi quali cefalea, febbre, vomito e dolori muscolari lombari; alcuni di loro tentarono di spogliarsi perché si sentivano bruciare. Nelle 12-16 ore successive, tutti i pazienti dovettero essere ricoverati in terapia intensiva. Il quadro clinico peggiorò ulteriormente: dopo un crollo di globuli bianchi nel sangue, furono osservate acidosi metabolica, crollo della pressione sanguigna, insufficienza renale, problemi di coagulazione, infiltrazioni polmonari ed insufficienza respiratoria. L’edema si diffuse alla pelle e alle mucose; uno di loro fu colpito in modo particolarmente grave e chi lo assistette affermò che la sua testa si gonfiò come un pallone. Un altro paziente perse le dita di mani e piedi a causa dei problemi di coagulazione indotti dal farmaco.

I pazienti furono trattati con forti dosi di farmaci steroidei e tramite plasmaferesi (purificazione del plasma sanguigno) per tentare di rimuovere il TGN1412 dalla circolazione. Due di loro necessitarono di intubazione e ventilazione meccanica. Per fortuna tutti si salvarono, anche se soffrirono di strascichi per diverse settimane; si sospetta che potranno esserci danni a lungo termine a carico del sistema immunitario di tutti e sei i volontari. Nell’estate dello stesso anno, l’indagine confermò che si era trattato di tempesta di citochine. Questo incidente segnò la fine della TeGenero, che fallì qualche mese dopo.

Le citochine furono scoperte nel 1979 e da allora si sono fatte sempre nuove scoperte sulla centralità del loro ruolo in numerosissimi processi all’interno del corpo umano. Sono essenziali, ma quando vanno fuori controllo possono ritorcersi contro di noi, ed è per questo che bisogna fare molta attenzione quando si cerca di stimolare il sistema immunitario in risposta ad un’infezione. I trattamenti sperimentali per la tempesta di citochine adottano un insieme variegato di approcci: possono cercare di rimuovere le citochine in eccesso, inibire la risposta immunitaria o proteggere gli organi dal danno ai tessuti. Al momento tuttavia non esiste un trattamento standard per la tempesta di citochine, e gran parte degli sforzi si concentrano nella gestione sintomatica dell’emergenza.

Fonti e riferimenti bibliografici:

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