Che cos’è la Corea di Huntington?

Testo parte del ciclo dedicato agli Huntington’s Days 2016, di cui Italia Unita per la Scienza è media partner – contributo di Matteo Puglisi

Se un anno fa mi avessero chiesto della Corea di Huntington, l’avrei semplicemente collocata tra le malattie neurodegenerative, insieme ai più noti morbi di Parkinson e Alzheimer e avrei accennato solo ai sintomi principali. Tuttavia, da quando ho iniziato a studiarla per il mio tirocinio presso il Laboratorio di Biologia delle Cellule Staminali e Farmacologia delle Malattie Neurodegenerative (del Dipartimento di Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano, diretto da Elena Cattaneo), ho imparato che dietro a questo nome difficile da pronunciare ci sono anni di sacrifici da parte dei malati, delle loro famiglie e dei ricercatori: con questo articolo spero di farvi conoscere meglio questa realtà e farvi capire perchè è importante studiare questa patologia.

La storia di questa malattia inizia nel 1872 quando George Huntington, un giovane medico di 22 anni, rimane colpito da alcuni pazienti il cui corpo non riesce a stare fermo, continuamente sconvolto da movimenti innaturali simili a una strana danza, alla quale è difficile sottrarsi (“Corea” deriva dal greco “choreia”, che vuol dire appunto danza). Huntington descrive dettagliatamente i sintomi e capisce, per primo, che la Corea è una malattia ereditaria che insorge nell’età adulta. Grazie a lui i medici dell’epoca iniziano a studiarla e scoprono che il cervello dei malati è più piccolo del normale e che una sua parte, lo striato, va incontro a un lento deterioramento,nonostante non capiscano il perchè. La risposta arriva nel 1983 grazie alla psicologa Nancy Wexler, la quale ha solo 23 anni quando alla madre viene diagnosticata la malattia, e da quel momento decide di dedicarle la sua intera vita. Armata della sua determinazione, forma una spedizione scientifica diretta verso il lago Maracaibo in Venezuela dove vive una popolazione di pescatori con una frequenza di malati 10 volte più alta del normale a causa dell’isolamento e dei frequenti incroci tra parenti. Grazie alle informazioni raccolte in questo viaggio, nel 1993 l’Huntington’s Disease Collaborative Research Group annuncia sulla prestigiosa rivista “Cell” la scoperta del gene causativo della malattia: il gene It15, chiamato anche Htt. La portata di questa scoperta è enorme. Capire una malattia genetica solo attraverso i suoi sintomi è come provare a intuire la trama di un libro guardandone la copertina. Con la spedizione in Venezuela è come se il libro fosse stato finalmente aperto sulla prima pagina, permettendoci di iniziare a ricostruire con pazienza la storia.
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Iniziano gli anni della ricerca molecolare sull’Huntington e subito viene scoperto che il gene contiene le istruzioni per produrre una proteina detta Huntingtina, la cui parte iniziale differisce tra le persone sane e quelle malate. Qui si trova un tratto di DNA ripetuto, ovvero costituito dalla ripetizione di tre delle “lettere” nelle quali è scritto il nostro genoma: i nucleotidi C, A e G. Ogni individuo ha un numero variabile di queste “triplette” che dicono alla cellula di inserire nella futura proteina un amminoacido chiamato glutammina. Le persone sane hanno dalle 8 alle 35 ripetizioni, ma quando viene superata questa soglia i tratti poli-glutamminici (detti anche poly-Q) troppo lunghi fanno “impazzire” la proteina e il cervello si ammala. Anche se può sembrare strano, ancora oggi non ci è chiaro cosa succeda alle cellule malate: l’Huntingtina è una proteina elusiva, difficile da studiare per le sue grosse dimensioni e la struttura disordinata, che sembra avere un ruolo in tantissime funzioni neuronali. Nei neuroni la proteina mutata forma degli aggregati che sono visibili al microscopio e sulla cui natura si dibatte da anni. Da sempre si pensa che siano tossici e che contribuiscano a fare ammalare le cellule, ma ci sono degli studi recenti che sostengono che questi siano un ultimo meccanismo di difesa che le cellule usano per sequestrare la proteina non funzionale. Quello che oggi sappiamo è che i neuroni Huntington sono sicuramente delle cellule “stressate”, le quali non riescono più a funzionare correttamente e a comunicare tra di loro nei circuiti nervosi. Quindi, nonostante la malattia di Huntington sia una patologia monogenica (dovuta alla mutazione di un singolo gene), i meccanismi molecolari coinvolti sono svariati e ancora poco chiari nei loro dettagli. Dare una risposta a queste domande rappresenta la sfida quotidiana per tanti laboratori in tutto il mondo.

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Tra questi, alcuni hanno deciso di percorrere una strada alternativa, mettendo da parte l’Huntingtina mutata per conoscere meglio quella sana, che sembra svolgere la funzione di un’impalcatura molecolare, aiutando proteine diverse a incontrarsi e a svolgere funzioni complesse. Questa linea di ricerca ha inoltre permesso di capire che il gene Huntington è un gene antichissimo che comparve per la prima volta 800 milioni di anni fa nel Dictyostelium discoideum, un’ameba che passa le sue giornate nel terriccio alla ricerca di batteri. Il gene Huntington dà una marcia in più al Dyctiosteliumin quanto, quando le condizioni sono sfavorevoli, è il primo a sviluppare comportamenti “sociali”, associandosi ai suoi simili per formare una sorta di lumaca che può spostarsi alla ricerca di cibo. Purtroppo l’ameba può dirci poco sul tratto poly-Q dato che il suo gene ne è privo, ma ci dimostra che l’Huntingtina sana ha una funzione benefica. Dall’ameba il gene rimane conservato in tutti gli altri organismi (solo i funghi e le piante ne sono privi) e le prime glutammine iniziano ad apparire proprio nel ramo dell’evoluzione che porta all’uomo. Il primo è il riccio di mare (2 Q) che però non esprime la proteina nel cervello. Dal riccio il testimone passa all’anfiosso, un piccolo animale marino, che stabilizza le due Q: l’espressione del gene si concentra per la prima volta nel sistema nervoso, che risulta essere più complesso e con un’organizzazione simile a quella dell’uomo. Da qui ai vertebrati nei quali, durante l’evoluzione, si osserva un progressivo aumento del numero di triplette, passando dalle specie più “semplici” come i pesci (4 Q) a quelle più complesse come il topo (7 Q), il cane (10 Q) e i primati (16 Q) fino ad arrivare all’uomo (dalle 8 alle 250 Q). Durante questo “viaggio”, il gene Huntington assume un ruolo chiave nella formazione e nel funzionamento del sistema nervoso, diventato nel mentre sempre più complesso e articolato, in quanto capace di svolgere funzioni strabilianti, probabilmente proprio grazie al tratto CAG che si allunga. Nella nostra specie, però, qualcosa sembra non funzionare, come se i nostri neuroni non siano ancora in grado di sopportare la spinta evolutiva verso tratti poly-Q più lunghi.

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Da ultimo, vorrei accennare al quadro clinico dei pazienti che approfondiremo in altri articoli. Tutti sono accomunati dalla morte dei neuroni che si trovano nel corpo striato, una formazione che si trova al centro del nostro cervello, fisicamente e funzionalmente collegata alla corteccia cerebrale. Da questa riceve continuamente impulsi nervosi che vengono rielaborati e mandati indietro, aiutando la corteccia a svolgere le sue funzioni. Quando i neuroni dello striato muoiono per colpa dell’Huntingtina mutata, l’intero circuito inizia a funzionare in maniera anomala e questo si manifesta con sintomi di diversa natura. Quelli motori sono i più evidenti, dovuti agli stretti rapporti che esistono tra lo striato e la cortecce motorie e rappresentano il primo campanello di allarme per le famiglie. La Corea insorge verso i 40-50 anni, anche se esiste una forma giovanile della malattia associata a tratti CAG più lunghi, che colpisce già durante l’infanzia e peggiora rapidamente. Questa variante è dovuta all’espansione del numero di triplette durante la trasmissione del gene da padre in figlio, un fenomeno chiamato “anticipazione”. Tragicamente i genitori portatori del gene mutato o nella sua forma border-line fanno figli prima dell’esordio dei sintomi, trasmettendo involontariamente una forma più grave della malattia. Tuttavia, già George Huntington aveva notato che i pazienti presentano anche alterazioni psichiatriche e cognitive. Lo striato infatti, è collegato anche alla corteccia prefrontale che si occupa di coordinare funzioni complesse come la condotta sociale, la motivazione nelle azioni e la memoria, insieme ad altre aree del sistema nervoso che degenerano nelle fasi tardive della malattia. Per questo motivo i pazienti Huntington appaiano da un lato poco motivati e disinteressati al mondo esterno e dall’altro irascibili e scorbutici, specialmente con le persone che gli stanno vicino. Questi sintomi purtroppo non sono specifici della malattia e spesso possono comparire anni prima di quelli motori, sconvolgendo la vita delle famiglie che non riescono a spiegarsi questi comportamenti. Con il tempo il quadro clinico peggiora e nelle fasi finali della malattia i pazienti non sono più indipendenti, necessitando di assistenza continua dato che non riescono a muoversi più in maniera autonoma e spesso sono afflitti da manie e compulsioni.

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La storia di questa malattia ha tanto da insegnarci sia dal punto di vista scientifico che da quello umano. Da un lato le enormi sfide che ancora attendono i ricercatori, ci ricordano quanto complesso sia il corpo umano e quanto ancora ci sia da studiare. In questo processo, la determinazione nel voler fare ricerca di base sulla forma sana dell’Huntingtina ha prodotto delle informazioni importantissime ricordandoci quanto questa sia una fondamentale fonte di conoscenza sulla quale è necessario investire. Infine  la storia dell’evoluzione del tratto poly-Q ci spiega molto sull’evoluzione del gene umano e ci fa vedere i malati come i protagonisti di un processo che ha portato all’evoluzione del nostro sistema nervoso, facendoci riflettere e riconsiderare il modo con il quale i malati vengono spesso trattati dalla società.

Testo a cura di: Matteo Puglisi e Stefano Bertacchi
Editor: Stefano Bertacchi

Bibliografia

Zuccato C, Valenza M, Cattaneo E. Molecular Mechanisms and Potential Therapeutical Targets in Huntington’s Disease. Physiological Reviews 90: 905–981, 2010

Bates G, Tabrizi S, Jones L.Huntington’s DiseaseFourth Edition. Oxford University Press, 2014

www.aichmilano.it

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